Une nouvelle piste pour traiter les troubles du comportement social

Gourmand, le cerveau utilise 20% de l’énergie du corps. Cette dernière est produite par les mitochondries, des structures intracellulaires microscopiques qui fournissent le combustible nécessaire à l’activité des cellules. Pour de nombreux processus, les neurones dépendent du bon fonctionnement de ces petites structures. 5 à 8 % des cas d’autisme, par exemple, s'expliquent par des défauts dans les mitochondries. L’autisme touche 1 à 2 % des enfants. Ce trouble neurologique se caractérise par un comportement social inadapté, parfois difficile à gérer pour les patients et leur famille. 

Le groupe de recherche de la Prof. Claudia Bagni, professeure ordinaire et directrice du Département des neurosciences fondamentales (DNF) de la Faculté de biologie et de médecine de l’UNIL, étudie le syndrome de l'X fragile, l'autisme et la schizophrénie depuis longtemps. Dans l’article scientifique publié le 19 mars 2020 dans la revue Cell, il a découvert comment les dysfonctionnements des mitochondries peuvent affecter les interactions sociales. En effet, l’équipe a démontré que l’accumulation de l’acide gamma-aminobutyrique dans les mitochondries est à l’origine des déficits sociaux typiques de l’autisme ou la schizophrénie. Le coupable de cet emprisonnement ? La molécule Aralar. Contrecarrer son activité pourrait donc améliorer la vie des patients affectés par ces pathologies.

Pour faire cette découverte, les scientifiques lausannois ont collaboré avec les États-Unis, les Pays-Bas, l’Allemagne, la France, la Belgique, le Royaume-Uni et l’Italie, en partageant les connaissances et les ressources.

Un petit animal à grand impact

Le premier auteur de la publication dans Cell, le DrSc. Alexandros K. Kanellopoulos, postdoctorant au DNF, s’intéresse aux comportements sociaux liés à l’autisme chez la drosophile, ou mouche du vinaigre. Cette dernière représente un outil biologique très efficace pour étudier l’humain. « En effet, plusieurs découvertes scientifiques utilisant cette mouche ont été si pertinentes qu'elles ont reçu le prix Nobel. Il peut sembler surprenant de recourir à cet animal mais près de 75% de nos gènes responsables de maladies auraient un homologue fonctionnel chez la drosophile », souligne Claudia Bagni. En plus des interactions sociales, cet insecte est, par exemple, employé pour étudier le sommeil, la mémoire et l’apprentissage car les voies moléculaires respectives sont conservées chez les mammifères, et plus largement chez les vertébrés.

Un mécanisme moléculaire passé à la loupe

L’acide gamma-aminobutyrique, communément appelé GABA, est un neurotransmetteur, c’est-à-dire un vecteur chimique permettant à deux neurones de communiquer. Cette transmission d’informations entre les cellules est importante pour le bon fonctionnement du cerveau. Dans leur étude, les chercheurs se sont servis de petites mouches présentant une mutation dans le gène Cyfip qui, chez l'humain (CYFIP1), est associé à l'autisme et à la schizophrénie. Les drosophiles mutantes comportent des défauts dans plusieurs interactions sociales, typiques de l'autisme et d'autres troubles neurologiques chez l’homme. 

Chez ces mouches, l’équipe a démontré pour la première fois que le GABA était piégé dans les mitochondries de neurones spécifiques dits « GABAergiques ». « Nous avons isolé les mitochondries et analysé leurs niveaux de GABA. Nous avons constaté que ces derniers étaient plus élevés que ceux mesurés chez les drosophiles sans la mutation et que ce défaut était causé par une activité mitochondriale exagérée », explique Alexandros K. Kanellopoulos. Le dysfonctionnement de ces petites structures cellulaires est à l’origine de problèmes de connexions entre les neurones. Ce mécanisme pourrait contribuer aux déficits socio-comportementaux observés chez les individus atteints de troubles autistiques.

« Après avoir examiné des centaines de candidats potentiels et testé génétiquement 35 d'entre eux, nous avons identifié la molécule responsable du transport et de la séquestration du neurotransmetteur GABA. Il s'agit d’Aralar, une protéine connue pour véhiculer de petites molécules dans les mitochondries », décrit le DrSc. Tilmann Achsel, co-auteur de la publication et chercheur au DNF.

De la confirmation chez les mammifères à un nouvel espoir thérapeutique

Par-dessus tout, les chercheurs ont réussi à modifier de manière pharmacologique et génétique l’activité d’Aralar, avec pour conséquence une amélioration des interactions sociales chez les mouches du vinaigre porteuses de la mutation. Les experts ont analysé les comportements suivants, également retrouvés chez l’être humain : la cour, la distance des individus par rapport aux autres (distance sociale) ou la compétition pour la nourriture.

La Prof. Claudia Bagni et ses collègues ont commencé à confirmer leurs résultats chez la souris. « Nous avons des indications concrètes du fait que ce mécanisme découvert chez la drosophile est conservé chez les mammifères », ajoute la directrice du projet. En parallèle, les scientifiques ont déposé un brevet auprès du Bureau de transfert de connaissances et de technologies de l'UNIL et du CHUV (PACTT), qui gère la propriété intellectuelle liée à l'invention. « Sur la base de notre découverte et de l'impact qu'elle pourrait avoir, nous espérons susciter l'intérêt des industries chimique et pharmaceutique pour travailler ensemble au développement de nouveaux composés destinés à moduler Aralar », déclare la Prof. Claudia Bagni.